Пакликал (60 мг, Бакстер Онкология ГмбХ)

Пакликал

Паклитаксел

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг

Один флакон содержит:

активное вещество: паклитаксел* 60 мг

вспомогательные вещества: натриевая соль метилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты (XMeNa), натриевая соль метилового эфира N-(13-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты (13XMeNa).

* Состав 1 мл восстановленного раствора: паклитаксела – 1 мг, XMeNa – 0.67 мг,

13XMeNa – 0.67 мг

Лиофилизированный порошок или пористая масса от зеленовато-желтого до желтого цвета. Допускается наличие во флаконе смеси порошка и пористой массы.

Восстановленный раствор препарата должен быть прозрачным, зеленовато-желтого цвета.

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел

Код АТХ L01CD01

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства паклитаксела при внутривенном введении Пакликала оценивались в ходе фармакокинетического исследования I фазы. Открытое рандомизированное перекрестное исследование было проведено для сравнения фармакокинетики Пакликала (паклитаксела мицеллярного) и лекарственной формы паклитаксела на основе растворителя (Кремофор EL и этанол). Обе лекарственные формы вводили в виде 3-часовой внутривенной инфузии при дозировке 175 мг/м2.

Концентрации общего паклитаксела в плазме крови после введения Пакликала (паклитаксел мицеллярный) были более чем в два раза ниже, чем для паклитаксела на основе растворителя. Также различались формы кривых, см. график 1а. У Пакликала средняя AUC составляла 9950 нг × ч/мл и среднее Cmax составляло 2350 нг/мл сразу после окончания инфузии. Средние концентрации несвязанного паклитаксела в плазме являлись аналогичными у двух лекарственных форм. Формы кривых, демонстрирующих изменение концентрации несвязанной формы паклитаксела во времени, совпадают для обоих препаратов, равно как и численные значения пиков концентраций (см. график 1b). AUC несвязанного паклитаксела для двух лекарственных форм являлась биоэквивалентной.

График 1a (слева). Кривые, проведенные через точки средних значений общей концентрации паклитаксела в плазме после одинаковых доз Пакликала и Таксола, 175 мг/м2 более 3 часов.

График 1b (справа). Кривые, проведенные через точки средних значений концентрации несвязанного паклитаксела в плазме после одинаковых доз Пакликала и Таксола, 175 мг/м2 более 3 часов.

Более низкий уровень Cmax и AUC общего паклитаксела в плазме после введения Пакликала привел к значениям клиренса и объему распределения паклитаксела, которые более чем в два раза превышали значения для паклитаксела на основе растворителя. Средний клиренс Пакликала составлял 43 л/ч/м2 (17–74 л/ч/м2), а среднее значение объема распределения (Vdss) – 207 л. Средний период полувыведения паклитаксела после введения Пакликала (паклитаксела мицеллярного) – 13.5 часов – являлся идентичным среднему периоду полувыведения паклитаксела на основе растворителя. Среднее значение количества несвязанной фракции паклитаксела после введения Пакликала (паклитаксела мицеллярного) составило примерно 5%. Для паклитаксела на основе растворителя данное значение составило 2%..

Биотрансформация и выведение

Информация, доступная из литературных источников, свидетельствует, что паклитаксел метаболизируется в 6-гидроксипаклитаксел и 3’-p- гидроксипаклитаксел. Образование указанных гидроксилированных метаболитов катализируется CYP2C8 и CYP3A4, соответственно. Оба метаболита являются фармакологически неактивными. Основным путем экскреции паклитаксела является выведение через кишечник преимущественно в виде 6-α-гидроксипаклитаксела. Почечная экскреция играет незначительную роль при выведении паклитаксела.

Фармакодинамика

Механизм действия

Паклитаксел является антимикротубулиновым агентом, который способствует формированию микротрубочек из димерных молекул тубулина и стабилизирует их структуру за счет подавления деполимеризации. Стабилизация приводит к ингибированию процесса нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе интерфазы и митоза клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных связок микротрубочек на протяжении клеточного цикла и образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

В Пакликале, обычно плохо растворимый паклитаксел, растворяется с помощью XR17, смеси двух изомеров производных ретиноевой кислоты . Стерильный лиофилизат в виде зеленовато-желтого или желтого порошка при разведении образует прозрачный раствор с содержанием паклитаксела 1 мг/мл. В растворе паклитаксел солюбилизирован в виде мицеллярных наночастиц размером около 20-30 нм.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования была проведена оценка безопасности и эффективности Пакликала в сочетании с карбоплатином на 782 женщинах с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, первичным перитонеальным раком и раком маточных труб. Пациенты получали лечение каждые 3 недели на протяжении шести циклов Пакликалом (паклитаксел мицеллярный) 250 мг/м2 в течение часа в виде внутривенной инфузии без премедикации (N=391) или паклитакселом на основе растворителя (Кремофор EL и этанол) 175 мг/м2 в течение 3 часов в виде инфузий с премедикацией для предотвращения гиперчувствительности (N=391). Карбоплатин вводили пациентам в обеих группах - как после инфузии Пакликала, так и после инфузии паклитаксела на основе растворителя. Средний возраст испытуемых составлял немногим более 56 лет в обеих группах (от 26 до 81).

Основным критерием оценки эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания, которую определяли методом заслепленной оценки снимков компьютерной томографии (КТ). Статистический анализ с применением подхода не меньшей эффективности подтвердил, что Пакликал (паклитаксел мицеллярный) не уступает в эффективности паклитакселу на основе растворителя. Несмотря на то, что данные эффективности не имели существенных различий (см. таблицу 1), выживаемость без прогрессирования (ВБ) была чуть лучше в группе с Пакликала вне зависимости от популяции пациентов.

Таблица 1. Эффективность Пакликала при лечении рецидивирующего эпителиального рака яичников, первичного перитонеального рака и рака маточных труб в сочетании с карбоплатином по сравнению с паклитакселом (Таксол).

Различия в оценке результатов согласно Восточной объединенной онкологической группе (ECOG) между двумя группами во время или после лечения отсутствовали.

У пациентов, получавших паклитаксел 250 мг/м2 в виде Пакликала, нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще, чем в группе пациентов с паклитакселом на основе растворителя в дозе 175 мг/м2. Количество сообщений о неблагоприятных побочных реакциях было большим в группе Пакликала. Это объясняется более высокой дозой Пакликала для пациентов.

Дети и подростки

Оснований для использования Пакликала у детей и подростков по показаниям к применению: эпитеральный рак яичников, первичный перитонеальный рак и рак маточных труб не имеется.

Пакликал предназначен для лечения эпителиального рака яичников, первичного перитонеального рака и рака маточных труб в комбинации с карбоплатином в качестве второй или третьей линии терапии.

Пакликал следует вводить исключительно под контролем квалифицированного онколога в дозах, соответствующих дозировке цитотоксических средств. Препарат не может быть заменён другой лекарственной формой паклитаксела.

Дозировка

Пакликал следует применять с карбоплатином. Рекомендуемая доза Пакликала составляет 250 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ). Восстановленный раствор вводят внутривенно в виде 1-часовой инфузии (120-140 кап/мин) после чего вводят карбоплатин (x мг = (AUC 5–6) × (GFR мл/мин + 25), расчет по формуле Кальверта), каждые три недели. Продолжительность лечения составляет 6 курсов.

Коррекция дозы и приостановка лечения

Пациентам, у которых в ходе терапии развилась нейтропения (количество нейтрофилов ≤1.5 × 109/л в течение 7 дней и более) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤100 × 109/л в течение 7 дней и более), требуется приостановка лечения до тех пор, пока число нейтрофилов не восстановится до >1.5 × 109/л, а тромбоцитов – до >100 × 109/л. Снижение дозы на 50 мг/м2 возможно в случае проведения последующих курсов. В соответствии с принятой терминологией критериев нежелательных явлений степень ≥2 в случае периферической сенсорной или моторной нейропатии требует приостановки лечения до степени < 2, с последующим снижением дозировки 50 мг/м2 для последующих курсов лечения. Возможно дополнительное снижение дозы на 25 мг/м2 для пациентов, у которых проявлялись побочные реакции.

Снижение дозы и/или приостановка терапии могут потребоваться вследствие проявления клинически значимой нежелательной реакции.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время имеется недостаточно данных для изменения дозировок пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью лечение паклитакселом не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследование на пациентах с нарушением функции почек не проводилось, и на настоящее время имеется недостаточно данных для рекомендации в изменении дозировок у пациентов с почечной недостаточностью.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Пакликала у пациентов младше 18 лет не

изучены (см. раздел Клиническая эффективность и безопасность).

Пациенты пожилого возраста

Не имеется рекомендаций по снижению дозировки пациентам старше 65 лет.

Способ применения

Меры предосторожности при введении

Паклитаксел является противоопухолевым лекарственным средством, и при обращении с Пакликалом, как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, очки и защитную одежду. При попадании на кожу пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания на слизистые оболочки пораженный участок следует тщательно промыть водой. Приготовление Пакликала и его введение должно проводиться исключительно квалифицированными специалистами, имеющими опыт работы с цитотоксическими средствами. Персоналу женского пола во время беременности и кормлении грудью не следует работать с Пакликалом.

Разведение

Пакликал поставляется в виде стерильного порошка для приготовления раствора. После разведения раствор содержит 1 мг/мл паклитаксела. Во время приготовления раствора следует предохранять продукт от освещения прямым и/или ярким светом.

В качестве растворителя рекомендуется использовать коммерчески доступный лактатный или ацетатный раствор Рингера для иньекций. рН готового раствора должен составлять от 5.0 до 7.5. Допустимые концентрации ионов кальция и магния приведены ниже (Таблица 2).

Таблица 2. Допустимые концентрации ионов кальция и магния в лактатном или ацетатном растворе Рингера, подходящем для разведения.

* Растворы с содержанием Mg2+ и Ca2+ с общей (суммарной) концентрацией Mg2+ и Ca2+ от 1.8 до 3.5 ммоль/л.

1. Берут необходимое количество флаконов. Порошок должен иметь зелено-желтый или желтый цвет. В случае изменения цвета на красновато-оранжевый флакон утилизируют. Для достижения комнатной температуры флаконы оставляют в защищенном от света месте на 20-30 минут при температуре не выше 25°C.

2. Из-за отрицательного давления во флаконе, перед введением раствора для разведения, давление необходимо уравновесить с помощью иглы или канюли. С помощью стерильного шприца вводят 60 мл раствора для разведения в один флакон. Раствор необходимо вводить медленно по направлению внутренней стенки флакона, но не к порошку, поскольку это может вызвать вспенивание продукта.

3. Раствор аккуратно взбалтывают вручную в течение 20-30 секунд и оставляют на 3-5 минут в защищенном от света месте.

4. Далее флакон медленно и осторожно взбалтывают и/или переворачивают до полного растворения порошка. Для предотвращения образования пены флакон не следует трясти. При наличии твердых частиц флакон помещают в прибор для горизонтального встряхивания в течении 15 минут в защищенном от света месте.

5. Раствор должен быть прозрачным и иметь зеленовато-желтый цвет без видимых частиц или осадка. При наличии частиц, осадка или изменения цвета на красновато-оранжевый раствор считают непригодным.

Возможность использования систем для внутривенного введения, содержащих ди-(2-этилгексил) фталат (ДЭГФ), не изучена. Рекомендуется использовать системы для введения лекарств с встроенным фильтром с микропористой мембраной с размером пор от 5 до 15 микрон .

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Ниже приведены наиболее распространенные случаи побочных реакций, выявленных в ходе основного клинического исследования III фазы у 391 женщин с раком яичников, с первичным перитонеальным раком или раком маточных труб, которые получали терапию Пакликалом в комбинации с карбоплатином. Примерно у 85% пациентов возникли побочные реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нейтропения представляла собой наиболее часто наблюдавшуюся гематологическую токсичность. Почти у всех пациентов возникла нейтропения определенной степени. Большинство случаев нейтропении имели тяжелый характер (3 и 4 степень). Нейтропения как серьезная неблагоприятная реакция возникла у 29% больных, фебрильная нейтропения проявилась у 3% пациентов. Как правило, нейтропения была устранена до следующего курса лечения. Также во многих случаях возникала анемия, тромбоцитопения и лейкопения.

Желудочно-кишечные расстройства:

В ходе исследования было выявлено, что тошнота (38%), рвота (22%) и диарея (15%) относятся к числу наиболее часто встречающихся побочных реакций.

Расстройства нервной системы:

У 16% пациентов была зарегистрирована периферическая сенсорная нейропатия и у 10% - периферическая невропатия.

Заболевания кожи и подкожных тканей:

Алопеция наблюдалась у 45% пациентов, в большинстве случаев в начале лечения препаратом.

Заболевания костно-мышечной и соединительной тканей:

У 19% пациентов возникла артралгия и у 10% - миалгия.

Общие заболевания и состояние места введения препарата:

Часто встречались астения (у 23% пациентов) и усталость (у 11%). Распространенными реакциями вместе введения препарата, которые возникли у 12%, являлисьболь, флебит и эритема.

Ниже приведен полный список всех побочных реакций, связанных с введением Пакликала при клиническом исследовании III фазы.

Частота нежелательных эффектов, перечисленных в таблице 3, определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); иногда (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможность оценки по имеющимся данным).

Внутри каждой группы, побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 3. Список нежелательных реакций

1 Реакции, проявляющиеся в месте введения препарата, включают в себя боли, флебит, депигментацию, эритему, кровоизлияние, воспаление, отек, парестезию, сыпь.

• гиперчувствительность к активным или вспомогательным веществам;

• тяжелые нарушения функции печени;

• беременность и период лактации;

• пациентам с количеством нейтрофилов <1.5 × 109/л или тромбоцитов <100 × 109/л.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома P450,. Согласно современным данным клинически значимых взаимодействий между паклитакселом и другими субстратами для CYP2C8 не установлено. Одновременный прием кетоконазола (известный мощный ингибитор CYP3A4) не ингибирует элиминацию паклитаксела у пациента, поэтому можно использовать оба препарата одновременно без регулировки дозы. Данные о возможном взаимодействии между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4 весьма ограничены. Таким образом, следует проявлять осторожность при введении паклитаксела одновременно с препаратами, способными к ингибированию (например, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом), или индуцированию (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавиренцом и невирапином), как CYP2C8, так и CYP3A4.

Гематология

Паклитаксел вызывает подавление деятельности костного мозга (нейтропению). Нейтропения представляет собой дозозависимую и дозолимитирующую токсичность. По этой причине во время лечения Пакликалом следует проводить регулярный анализ крови. Пациентам не следует назначать последующий цикл введения препарата до тех пор, пока количество нейтрофилов не восстановится до >1.5 × 109/л, а тромбоцитов – до >100 × 109/л. Пациенты с низким количеством нейтрофилов должны быть поставлены в известность о повышенном риске появления инфекций.

Печеночная недостаточность

Исследование Пакликала у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Однако данные пациенты могут иметь повышенный риск токсичности, в частности, в результате подавления функций костного мозга. По этой причине терапию Пакликалом пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью необходимо проводить с осторожностью, а также проводить тщательно наблюдение. Больным с тяжелым нарушением функции печени не следует вводить паклитаксел.

Желудочно-кишечные симптомы

Желудочно-кишечные нежелательные реакции возникают часто. Если после введения Пакликала пациенты испытывают тошноту, рвоту и диарею, необходимы противорвотные и антидиарейные препараты. Премедикация может быть использована у пациентов, ранее имевших желудочно-кишечные симптомы при терапии цитотоксическими препаратами.

Реакции, связанные с инфузией

При инфузии Пакликала часто возникают местные реакции в месте введения. Наблюдаемые реакции в месте вливания включают в себя боль, дискомфорт, флебит, обесцвечивание, покраснение, отек и сыпь. Данные явления чаще проявлялись при первом вливании, и их можно избежать уменьшением скорости введения. Пациентам с сильными болями и другими реакциями на введение Пакликала может потребоваться центральный венозный катетер. При внутривенном введении следует соблюдать осторожность во избежание случайного введения препарата в прилегающую ткань. При проявлении каких-либо признаков экстравазального введения следует немедленно принять меры: прекратить инфузию, перед тем как извлечь иглу удалить жидкость из катетера/канюли, ввести в пораженный участок стерильный физиологический раствор или лактатный или ацетатный раствор Рингера и тщательно обследовать место. Чтобы избежать случайного введения в прилегающую ткань, необходимо промыть капельницу и катетер/канюлюпосле окончания введения препарата.

Гиперчувствительность

Большинство реакций гиперчувствительности, связанных с Пакликалом, имели характер от легкого до умеренного и проявлялись, главным образом, в виде нарушений со стороны кожи и подкожных тканей, общих расстройств и нарушений в месте введения, однако имелись сообщения и о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактический шок. Несущественные симптомы, такие как покраснение или кожные реакции, не требуют прекращения терапии. Случаи среднего характера могут потребовать премедикации кортикостероидами, антигистаминами и/или антагонистами H2 в последующий период лечения. Тяжелые реакции, такие как артериальная гипотензия, которая требует лечения, одышка, требующая бронходилататоров, ангиодистрофия или крапивница требуют немедленного прекращения лечения паклитакселом и начала симптоматической терапии. Пациентам с выраженными тяжелыми реакциями не следует возобновлять терапию паклитакселом.

В начале терапии пациентов необходимо тщательно обследовать, в первую очередь тех пациентов, у которых возникали реакции гиперчувствительности при лечении другими лекарственными формами паклитаксела.

Невропатия

Сенсорная периферическая и периферическая нейропатия часто развивается у пациентов, во время лечения Пакликалом. Для степени ≥2 по шкале (CTCAE) общих терминологических критериев оценки нежелательных явлений, для сенсорной или двигательной невропатии, лечение приостанавливают до тех пор, пока крийтерий оценки будет < степени 2, с последующим снижением дозы для следующих курсов химиотерапии.

Алопеция

Алопеция является часто встречающейся нежелательной реакцией при терапии Пакликалом, которая проявляется в начале лечения. Она оказывает заметное влияние на самооценку и качество жизни пациентов, поэтому больных необходимо проконсультировать относительно вероятности появления данной реакции и принятие мер в случае ее возникновения, например использование холодных колпаков во время терапии. При исследовании Пакликала 45% пациентов заявили о возникновении алопеции во время терапии.

Кардиотоксичность

Имеются редкие сообщения застойной сердечной недостаточности среди лиц, получающих терапию Пакликалом. Некоторые пациенты были ранее подвержены воздействию кардиотоксических лекарственных средств, таких как Доксорубицин или имели анамнез сердечного заболевания. За такими больными необходимо установить тщательное наблюдение врачей во избежание обострения сердечно-сосудистых заболеваний.

Вспомогательные вещества

После разведения доза лекарственного препарата содержит около 1.3 г натрия (3.04 мг натрия на мл). Это необходимо учитывать пациентам, которые соблюдают контролируемую натриевую диету.

Контрацепция

Женщины фертильного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение шести месяцев после ее окончания.

Беременность

Пакликал противопоказан во время беременности. Имеются только малочисленные данные об использовании паклитаксела у беременных женщин. Есть вероятность, что паклитаксел может вызвать серьезные врожденные дефекты при введении во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.

Кормление грудью

Паклитаксел выводится в молоко. Из-за возможности проявления серьезных нежелательных реакций у вскармливаемых грудью младенцев Пакликал противопоказан в период лактации. При кормлении грудью терапию препаратом следует приостановить.

Фертильность

Исследование на животных показали снижение фертильности.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами

Пакликал может вызвать нежелательные реакции, такие как усталость (очень часто) и головокружение (часто), что может повлиять на способность к вождению автомобиля и к работе с механизмами. Пациентам не рекомендуется вождение автомобиля и работа с механизмами в случае усталости и головокружения.

Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности

В ходе микроядерного теста на мышах выявлено, что паклитаксел генотоксичен в естественных условиях, но не вызывает мутагенности при тесте Эймса или анализе мутации гена гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ) из яичника китайского хомяка. Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучен. Тем не менее, паклитаксел принадлежит к классу веществ, которые являются потенциально канцерогенными на основе механизма их действия. Введение низких доз паклитаксела 0,6 мг/кг/сутки приводило к низкому уровню рождаемости и эмбриональной токсичности у крыс. Исследования на животных показали необратимые токсические эффекты на репродуктивные органы самцов клинически значимых уровней доз.

При передозировке паклитакселом известные антидоты отсутствуют. В данном случае пациента необходимо тщательно обследовать. Лечение должно быть направлено на основные предполагаемые токсичные явления, которые включают в себя тошноту, рвоту, понос, подавление функции костного мозга, сенсорную периферическую и периферическую нейропатию.

Препарат упакован во флаконы из стекла типа I (ЕФ), укупоренные бутилкаучуковыми пробками и обжатые колпачками типа «flip-off» из алюминия и полипропилена.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 °С до 8 °С

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Срок хранения после приготовления в соответствии с указаниями: С микробиологической точки зрения продукт следует использовать немедленно. Химическая и физическая стабильность после разведения была продемонстрирована в течение 8 часов (при температуре не выше 25 ° C при защите от яркого и / или прямого света).

По рецепту.

Бакстер Онкология ГмбХ, Германия

Kantstrasse 2

33790 Галле/Вестфален

Тел: +46 18 50 54 40

Оасмиа Фармасьютикал AB, Швеция

Наименование и страна организации-упаковщика

Оасмиа Фармасьютикал AB, Швеция

Vallongatan 1

SE-752 28 Уппсала

Тел: +46 18 50 54 40

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «СonsultAsia», г. Алматы

ул. Шевченко 165 Б

E-mail: registration@consultingasia.kz

pv@consultingasia.kz

Тел/факс: +77051708876; +77051708825